LUXTURNA 5x10^12, solution à diluer et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de 0,5 ml 2 flacons de solvant

Luxturna est indiqué pour le traitement des patients adultes et des enfants présentant une perte visuelle due à une dystrophie rétinienne héréditaire résultant de mutations bi-alléliques confirmées du gène RPE65 et possédant suffisamment de cellules rétiniennes viables.

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Infection oculaire ou périoculaire.

Inflammation intraoculaire active.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à l'injection sous-rétinienne

Toujours utiliser des techniques aseptiques appropriées pour la préparation et l'administration de Luxturna.

Les réactions indésirables suivantes ont été observées avec la procédure d'administration :

• Inflammation oculaire (y compris endophtalmie), déchirure rétinienne et décollement de la rétine. Il doit être demandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme suggérant une endophtalmie ou un décollement de la rétine afin de garantir une prise en charge appropriée.
• Trouble rétinien (amincissement de la fovéa, perte de fonction fovéale), perforation maculaire, maculopathie (membrane épirétinienne, plissement maculaire) et trouble oculaire (déhiscence fovéale).
• Augmentation de la pression intra-oculaire. La pression intra-oculaire doit être surveillée avant et après l'administration du médicament, afin qu'elle soit prise en charge de manière appropriée. Il doit être demandé aux patients d'éviter les voyages en avion ou autres voyages à altitude élevée jusqu'à ce que la bulle d'air formée lors de l'administration de Luxturna se soit totalement dissipée. Une période d'une semaine ou plus après l'injection peut être nécessaire avant la dissipation de la bulle d'air ; cela doit être vérifié à l'examen ophtalmique. Une augmentation rapide de l'altitude alors que la bulle d'air est toujours présente peut entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire et une perte de la vision irréversible.

Des troubles visuels temporaires, comme une vision trouble et une photophobie (voir rubrique Effets indésirables), sont possibles durant les semaines suivant le traitement. Il doit être demandé aux patients de contacter leur professionnel de santé si les troubles visuels persistent. Les patients ne doivent pas se baigner en raison d'un risque accru d'infection oculaire. Les patients doivent éviter l'activité physique intense en raison d'un risque accru de lésion oculaire. Les patients peuvent reprendre la baignade et l'activité intense après au moins une à deux semaines, sur les conseils de leur professionnel de santé.

Excrétion

Une excrétion du vecteur, transitoire et peu importante est possible dans les larmes du patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il doit être conseillé aux patients et au personnel soignant de manipuler les déchets provenant des pansements, larmes et sécrétions nasales de manière appropriée, ce qui peut inclure leur stockage dans des poches scellées avant élimination. Ces précautions de manipulation doivent être suivies pendant 14 jours après l'administration de voretigene neparvovec. Il est recommandé aux patients et au personnel soignant de porter des gants pour le changement des pansements et l'élimination des déchets, particulièrement dans les cas de grossesse, d'allaitement et d'immunodéficience du personnel soignant.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Luxturna ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.

Immunogénicité

Pour réduire le risque d'immunogénicité, des corticoïdes systémiques doivent être administrés avant et après l'injection sous-rétinienne de voretigene neparvovec dans chaque œil (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les corticoïdes sont susceptibles de réduire la réaction immunitaire potentielle envers la capside du vecteur (vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2]) ou le produit transgénique (protéine de 65 kDa de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65]).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques de phase 1 et de phase 3, trois effets indésirables non graves de type dépôts rétiniens ont été observés chez trois sujets sur 41 (7 %) et ont été considérés comme liés au voretigene neparvovec. Ces trois effets consistaient en une apparition transitoire de précipités sous-rétiniens asymptomatiques sous le site d'injection rétinienne, 1 à 6 jours après l'injection et qui se sont résorbés sans séquelle.

Des effets indésirables graves liés à la procédure d'administration ont été signalés chez trois sujets. Un sujet sur 41 (2 %) a présenté comme événement grave une augmentation de la pression intra-oculaire (à la suite de l'administration d'un stéroïde à libération contrôlée) associée au traitement d'une endophtalmie liée à la procédure d'administration et ayant conduit à une atrophie optique, et un sujet sur 41 (2 %) a présenté comme événement grave un trouble rétinien (perte de la fonction fovéale), évalué comme étant lié à la procédure d'administration. Un sujet sur 41 (2%) a présenté comme événement grave un décollement de la rétine évalué comme étant lié à la procédure d'administration.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5 %) liés à la procédure d'administration étaient une hyperémie conjonctivale, une cataracte, une augmentation de la pression intra-oculaire, une déchirure rétinienne, un dellen, une perforation maculaire, des dépôts sous-rétiniens, une inflammation oculaire, une irritation oculaire, une douleur oculaire et une maculopathie (plis à la surface de la macula).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Effets indésirables liés au voretigene neparvovec

Tableau 3 Effets indésirables liés à la procédure d'administration

Description d'effets indésirables sélectionnés

Atrophie choriorétinienne

L'atrophie choriorétinienne a été rapportée comme un effet indésirable après la mise sur le marché et rapportée comme progressive chez certains patients. Les évènements étaient temporellement liés au traitement et sont apparus dans la zone traitée estimée à l'emplacement de la bulle et en dehors de la zone de la bulle. L'atrophie rétinienne peut s'étendre à la fovéa avec des effets négatifs possibles sur la vision centrale.

A la suite de déclarations d'atrophie choriorétinienne depuis la commercialisation, une revue rétrospective des photographies du fond d'œil disponibles pour 39 des 41 patients recrutés dans les études cliniques a été effectuée.

Dans l'étude de phase 3, une atrophie choriorétinienne de la macula des yeux traités a été observée dans 15,4 % des yeux avant le traitement, dans 42,6 % des yeux à 1 an et dans 55,6 % des yeux après 1 an. Dans l'étude de phase 1, une atrophie choriorétinienne au niveau de la macula a été observée dans 35 % des yeux avant le traitement, dans 66,7 % des yeux à 1 an et dans 73,9 % des yeux après 1 an. Les yeux témoins non traités présentaient les taux d'atrophie choriorétinienne suivants : 5,9 % à l'inclusion et 11,1 % à 1 an dans l'étude de phase 3; 40 % à l'inclusion, 42,9 % à 1 an et 41,7 % après 1 an dans l'étude de phase 1.

Certaines de ces atrophies ont concerné la fovéa. Dans l'étude de phase 3, il a été observé une atteinte de la fovéa dans 1,9 % des yeux traités avant le traitement, ainsi qu'à 1 an, et dans 5,6 % après 1 an. Dans l'étude de phase 1, la fovéa était atteinte dans 30 % des yeux traités avant le traitement, dans 38,9 % à 1 an et dans 47,8 % après 1 an. Dans l'étude de phase 3, les atrophies des yeux témoins non traités ne touchaient pas la fovéa. Dans l'étude de phase 1, 40 % des atrophies des yeux témoins non traités touchaient la fovéa à l'inclusion, 42,9 % à 1 an et 33,3 % après 1 an.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT et APRES ADMINISTRATION, la pression intra-oculaire doit être surveillée.

Sur la base des études non cliniques et des données cliniques issues des essais sur les vecteurs AAV2, et du fait de la voie d'administration sous-rétinienne de Luxturna, la transmission accidentelle de vecteurs AAV dans la lignée germinale est très improbable.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de voretigene neparvovec chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Luxturna pendant la grossesse.

Allaitement

Voretigene neparvovec n'a pas été étudié chez les femmes qui allaitent. L'excrétion du voretigene neparvovec dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par voretigene neparvovec en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur l'effet du médicament sur la fertilité n'est disponible. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans les études animales.

Il n'existe aucune interaction cliniquement significative connue. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le traitement doit être initié et administré par un chirurgien spécialiste de la rétine expérimenté en chirurgie maculaire.

Posologie

Les patients recevront une dose unique de 1,5 × 10¹¹ génomes de vecteur de voretigene neparvovec dans chaque œil. Chaque dose sera délivrée dans l'espace sous-rétinien dans un volume total de 0,3 mL. L'administration individuelle dans chaque œil est réalisée lors de jours distincts sur un court intervalle, mais espacées d'au moins 6 jours.

Traitement immunomodulateur

Avant l'initiation du traitement immunomodulateur et avant l'administration de voretigene neparvovec, les symptômes d'une maladie infectieuse active de toute nature doivent être recherchés chez le patient, et en cas d'infection de ce type le début du traitement doit être repoussé jusqu'à la guérison du patient.

Il est recommandé d'initier un traitement immunomodulateur en suivant le calendrier ci-dessous (Tableau 1), en commençant 3 jours avant l'administration de voretigene neparvovec dans le premier œil. L'initiation du traitement immunomodulateur pour le second œil doit suivre le même calendrier et remplacer le traitement immunomodulateur du premier œil.

Tableau 1 Traitement immunomodulateur pré- et post-opératoire pour chaque oeil

Populations spéciales

Population âgée

La sécurité et l'efficacité du voretigene neparvovec chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies. Les données sont limitées. Cependant, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique et rénale

La sécurité et l'efficacité du voretigene neparvovec n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale. Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du voretigene neparvovec chez des enfants âgés de moins de 4 ans n'ont pas été établies. Les données sont limitées. Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les enfants.

Mode d'administration

Administration sous-rétinienne

Luxturna est une solution à diluer stérile pour injection sous-rétinienne qui doit être décongelée et diluée avant administration (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Ce médicament ne doit pas être administré par injection intravitréenne.

Luxturna est contenu dans un flacon à usage unique pour administration unique dans un seul œil. Le produit est administré sous la forme d'une injection sous-rétinienne après vitrectomie dans chaque œil. Il ne doit pas être administré dans le voisinage immédiat de la fovéa afin de préserver l'intégrité fovéale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le voretigene neparvovec doit être administré au bloc opératoire en conditions aseptiques contrôlées. Une anesthésie adéquate doit être administrée au patient avant l'intervention. La pupille de l'œil devant recevoir l'injection doit être dilatée et une prise en charge du risque infectieux doit être définie avant la chirurgie, conformément à la pratique médicale de référence.

Pour les instructions concernant la préparation, l'exposition accidentelle et l'élimination de Luxturna, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Administration

Veuillez suivre les étapes ci-dessous pour administrer voretigene neparvovec aux patients :

• Inspecter visuellement la solution diluée de Luxturna avant administration. Si des particules, une turbidité ou une coloration sont visibles, le médicament ne doit pas être utilisé.
• Raccorder la seringue contenant le produit dilué à la tubulure d'extension et à la canule d'injection sous-rétinienne. Expulser le produit lentement par la tubulure d'extension et la canule d'injection sous-rétinienne afin d'éliminer toute bulle d'air du système.
• Vérifier le volume de produit disponible pour l'injection dans la seringue, en alignant l'extrémité du piston avec la ligne 0,3 mL.
• Une fois la vitrectomie terminée, Luxturna est administré par injection sous-rétinienne en utilisant une canule d'injection sous-rétinienne introduite via la pars plana (Figure 1A). • Sous visualisation directe, placer l'extrémité de la canule d'injection sous-rétinienne en contact avec la surface de la rétine. Le site d'injection recommandé doit être situé le long de l'arc vasculaire supérieur, à au moins 2 mm en position distale par rapport au centre de la fovéa

(Figure 1B). Injecter une petite quantité de produit lentement jusqu'à ce qu'une bulle sousrétinienne initiale soit observée, puis injecter lentement le volume restant jusqu'à ce que la totalité des 0,3 mL ait été délivrée.

Figure 1A Canule d'injection sous-rétinienne introduite via la pars plana

Figure 1B Extrémité de la canule d'injection sous-rétinienne placée dans le site recommandé d'injection (vue du chirurgien)

• À la fin de l'injection, retirer la canule d'injection sous-rétinienne de l'œil.
• Après l'injection, jeter tout produit inutilisé. Ne pas conserver la seringue de secours.
• Effectuer un échange liquide-air, en veillant à éviter le drainage de liquide près de la rétinotomie créée pour l'injection sous-rétinienne.
• Placer la tête en décubitus dorsal, immédiatement après l'intervention. Cette position doit être maintenue par le patient pendant 24 heures.

Durée de conservation :

Flacons congelés non ouverts

3 ans

Après décongélation

Une fois décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé et doit être laissé à température ambiante (moins de 25 °C).

Après dilution

Après dilution dans des conditions aseptiques, la solution doit être utilisée immédiatement ; si elle n'est pas utilisée immédiatement, le temps de stockage à température ambiante (moins de 25 °C) ne doit pas dépasser 4 heures.

Précautions particulières de conservation :

La solution à diluer et le solvant doivent être conservés et transportés sous forme congelée à ≤ -65 ºC.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il n'existe aucune expérience clinique du surdosage de voretigene neparvovec. Un traitement symptomatique et d'accompagnement tel qu'il est jugé nécessaire par le médecin traitant, est conseillé en cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA27.

Mécanisme d'action

La protéine de 65 kilodalton spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE65) est située dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien et elle convertit le all-trans-rétinol en 11-cis-rétinol, qui forme ensuite le chromophore, 11-cis-rétinal, durant le cycle visuel (rétinoïde). Ces étapes sont essentielles pour la conversion biologique d'un photon de lumière en un signal électrique à l'intérieur de la rétine. Des mutations du gène RPE65 conduisent à une réduction ou une absence d'activité de l'all-trans-rétinyl isomérase RPE65, bloquant le cycle visuel et entraînant une perte de vision. Avec le temps, l'accumulation de précurseurs toxiques conduit à la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien, et en conséquence à la mort progressive des cellules photoréceptrices. Les sujets présentant une dystrophie rétinienne associée à une mutation biallélique de RPE65 présentent une perte de vision, incluant une altération de paramètres fonctionnels visuels comme l'acuité visuelle ou les champs visuels souvent durant l'enfance ou l'adolescence ; cette perte de vision évolue vers une cécité complète.

L'injection de voretigene neparvovec dans l'espace sous-rétinien conduit à la transduction des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien par un ADNc codant la protéine RPE65 humaine normale (thérapie génique d'augmentation), offrant le potentiel de restaurer le cycle visuel.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité à long terme de Luxturna ont été évaluées dans une étude de phase 1 de sécurité et d'escalade de dose (101), dans laquelle 12 sujets ont reçu des injections sous-rétiniennes unilatérales de voretigene neparvovec ; une étude de suivi (102) dans laquelle le voretigene neparvovec a été administré dans l'œil controlatéral de 11 des 12 sujets ayant participé à l'étude d'escalade de dose ; une étude contrôlée de phase 3 en ouvert (301) d'un an dans laquelle 31 sujets ont été randomisés sur deux sites ; et la poursuite de l'étude de phase 3, dans laquelle les 9 sujets contrôle ont changé de schéma et reçu le traitement. Un total de 41 sujets (81 yeux injectés [un sujet de phase 1 ne répondait pas aux critères d'éligibilité à la seconde injection]) ont participé au programme clinique. Tous les participants présentaient un diagnostic clinique d'amaurose congénitale de Leber, et certains ont également pu présenter un diagnostic clinique préalable ou additionnel, incluant la rétinite pigmentaire. Des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65 et la présence de cellules rétiniennes viables suffisantes (une zone de rétine dans le pôle postérieur d'épaisseur > 100 micron, estimée par tomographie par cohérence optique [OCT]) ont été confirmées chez tous les participants.

Étude de phase 3

L'étude 301 était une étude en ouvert, randomisée et contrôlée. 31 patients ont été inclus, 13 hommes et 18 femmes. La moyenne d'âge était de 15 ans (de 4 à 44 ans), incluant 64 % d'enfants (n=20, âgés de 4 à 17 ans) and 36% d'adultes (n=11). Tous les sujets présentaient un diagnostic d'amaurose congénital de Leiber issue d'une mutation RPE65 confirmée par un laboratoire certifié d'analyses génétiques.

21 patients ont été randomisés afin de recevoir une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec. L'acuité visuelle (logMAR) du premier œil de ces patients était à l'inclusion de 1,18 (0,14), moyenne (EC). Un patient est sorti de l'étude avant tout traitement. 10 patients ont été randomisés dans le groupe contrôle (non-traitement). L'acuité visuelle (LogMAR) du premier œil de ces patients à l'inclusion était de 1,29 (0,21), moyenne (EC). Un patient dans le groupe contrôle a retiré son consentement et est sorti de l'étude. Les neuf patients qui ont été randomisés dans le groupe contrôle ont changé de schéma pour recevoir une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec après un an d'observation. Chaque œil s'est vu administrer une seule injection sous rétinienne à la dose de 1,5 × 10¹¹ génomes de vecteur de voretigene neparvovec dans un volume total de 300 µL. L'intervalle entre les injections dans les yeux de chaque patient était de 6 à 18 jours.

Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 3 mesurait la variation moyenne entre l'inclusion et un an post traitement du test de performance de mobilité en ambiance lumineuse variable (MLMT) binoculaire entre les groupes traitement et contrôle. Le MLMT était conçu pour mesurer les variations de la vision fonctionnelle, spécifiquement la capacité d'un sujet à s'orienter précisément et à un rythme raisonnable à différents niveaux d'ambiance lumineuse. Cette capacité dépend de l'acuité visuelle du sujet, de son champ visuel et de l'importance de la nyctalopie (capacité réduite à percevoir et/ou voir dans la pénombre), chacune de ces fonctions étant spécifiquement affectées par la maladie rétinienne associée aux mutations de RPE65. Dans l'étude de phase 3, le test MLMT utilisait sept ambiances lumineuses variables allant de 400 lux à 1 lux (correspondant, par exemple, d'un bureau très éclairé à une nuit d'été sans lune). Le test réalisé chez chaque sujet a été enregistré et examiné par des évaluateurs indépendants. Un score de variation positif reflète la réussite du test MLMT à faible éclairage et un score de 6 reflète l'amélioration maximale possible du MLMT. Trois critères secondaires ont également été testés : le seuil de sensibilité plein champ à la lumière blanche (FST), la variation du score MLMT pour le premier œil assigné et l'acuité visuelle (AV).

A l'inclusion, les scores des patients au test de mobilité effectué avec des ambiances lumineuses comprises entre 4 et 400 lux ont été enregistrés.

Tableau 4 Variation du score MLMT à 1 an comparativement à l'inclusion (population ITT : n = 21 traitement, n = 10 contrôle)

La variation du score MLMT monoculaire a montré une amélioration significative dans le groupe traitement et était similaire aux résultats du MLMT en vision binoculaire (voir Tableau 4).

La Figure 2 montre l'effet du traitement sur une période de trois ans pour le groupe traitement voretigene neparvovec et également l'effet sur le groupe contrôle après le changement de schéma afin qu'ils recoivent une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec. Des différences significatives de la performance MLMT en vision binoculaire ont été observées pour le groupe traitement voretigene neparvovec au jour 30 et se sont maintenues tout au long des visites de suivi sur la période de trois ans, alors qu'il n'y a eu aucun changement pour le groupe contrôle. Cependant après l'administration en injection sous rétinienne du voretigene neparvovec, les sujets du groupe contrôle ont montré une réponse similaire au voretigene neparvovec comparable aux sujets du groupe traitement voretigene neparvovec.

Figure 2 Variation du score MLMT en utilisant la vision binoculaire avant versus après exposition au voretigene neparvovec

Chaque rectangle représente les 50 % du milieu de distribution de la variation du score MLMT. Les lignes pointillées verticales représentent 25 % supplémentaires au-dessus et au-dessous du rectangle. La barre horizontale à l'intérieur de chaque rectangle représente la médiane. Le point à l'intérieur de chaque rectangle représente la moyenne. La ligne pleine relie les variations du score MLMT moyen à travers les visites pour le groupe traitement. La ligne pointillée relie la variation du score MLMT moyen à travers les visites pour le groupe contrôle, en incluant cinq visites durant la première année sans administration de voretigene neparvovec.

Voretigene neparvovec a été administré au groupe contrôle après un an d'observation. BL (Baseline) = Etat initial

J30, J90, J180 : 30, 90 and 180 jours après le début de l'étude ;

A1, A2, A3 : un, deux et trois ans après le début de l'étude ;

XBL ; XJ30 ; XJ90 ; XJ180 : inclusion, 30, 90 and 180 jours après début de l'étude pour le groupe crossover contrôle ;

XA1 ; XA2 : un et deux ans après le début de l'étude pour le groupe crossover contrôle.

Les résultats du test de sensibilité à la lumière grand champ à un an : lumière blanche [Log10(cd.s/m²)] sont exposés dans le tableau 5 ci-dessous.

Table 5 Test de sensibilité à la lumière grand champ

L'amélioration de la sensibilité à la lumière grand champ s'est maintenue jusqu'à 3 ans après l'exposition au voretigene neparvovec.

Un an après l'exposition au voretigene neparvovec, l'acuité visuelle s'est améliorée d'au moins 0,3 LogMAR pour 11 des 20 premiers yeux traités (55%) et pour 4 des 20 second yeux traités dans le groupe traitement ; dans le groupe contrôle, ni les premiers ni les seconds yeux traités n'ont montré une telle amélioration.

Il semblerait que le voretigene neparvovec soit capturé par les cellules à travers les récepteurs protéoglycanes à héparine sulfate et dégradé par les voies cataboliques des protéines et de l'ADN endogènes.

Biodistribution non clinique

La biodistribution de voretigene neparvovec a été évaluée trois mois après l'administration sousrétinienne à des primates non humains. Les taux les plus élevés de séquences d'ADN du vecteur ont été détectés dans les liquides intraoculaires (liquide de la chambre antérieure et vitré) des yeux ayant reçu le vecteur. De faibles taux de séquences d'ADN du vecteur ont été détectés au niveau du nerf optique de l'œil injecté, le chiasma optique, la rate et le foie, et de manière sporadique dans l'estomac et les ganglions lymphatiques. Chez un animal ayant reçu voretigene neparvovec à la dose de 7,5 × 10¹¹ génomes de vecteur (5 fois la dose recommandée par œil), des séquences d'ADN du vecteur ont été détectées au niveau du côlon, du duodénum et de la trachée. Il n'a pas été détecté de séquences d'ADN du vecteur au niveau des gonades.

Pharmacocinétique clinique et excrétion

L'excrétion et la biodistribution du vecteur ont été évaluées dans les larmes des deux yeux, le sérum et le sang total de sujets participant à l'étude clinique de phase 3. Chez 13 des 29 (45 %) sujets ayant reçu des administrations bilatérales, des séquences d'ADN du vecteur voretigene neparvovec ont été détectées dans des prélèvements de larmes ; la plupart de ces sujets étaient négatifs après la visite postinjection du jour 1, mais quatre de ces sujets présentaient des prélèvements de larmes positifs au-delà du premier jour, et chez un sujet jusqu'à 14 jours après l'injection dans le second œil. Des séquences d'ADN du vecteur ont été détectées dans le sérum chez 3 des 29 (10%) sujets, dont deux ayant des prélèvements de larmes positifs, et seulement jusqu'au jour 3 après chaque injection. D'une manière générale, des taux faibles et transitoires d'ADN du vecteur ont été détectés dans les larmes et dans quelques prélèvements sériques chez 14 des 29 (48%) sujets de l'étude de phase 3.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique avec le voretigene neparvovec n'a été conduite dans des populations particulières.

Insuffisance hépatique et rénale

Luxturna est injecté directement dans l'œil. Aucune influence de la fonction hépatique et rénale, des polymorphismes du cytochrome P450 et de l'âge n'est attendue sur l'efficacité ou la sécurité cliniques du produit. Par conséquent, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Le voretigene neparvovec a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles visuels temporaires sont possibles après l'injection sous-rétinienne de Luxturna. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que leur fonction visuelle n'est pas suffisamment rétablie, selon les recommandations de leur ophtalmologue.

L'étude histopathologique d'yeux de chiens et de primates non humains exposés au voretigene neparvovec n'a montré que de légères modifications, essentiellement liées à la cicatrisation de la lésion chirurgicale. Dans une précédente étude toxicologique, un vecteur AAV2 similaire administré par voie sous-rétinienne à des chiens à une dose 10 fois supérieure à la dose recommandée a conduit à une toxicité rétinienne focale et à des infiltrations de cellules inflammatoires observées à l'examen histologique dans les régions exposées au vecteur. D'autres observations des études non cliniques sur le voretigene neparvovec incluaient la présence de cellules inflammatoires isolées et occasionnelles dans la rétine, sans dégénérescence rétinienne apparente. Après l'administration du vecteur seul, des chiens ont développé des anticorps dirigés contre la capside du vecteur AAV2 qui étaient absents chez des primates non humains naïfs.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (avec blouse de laboratoire, lunettes de sécurité et gants) doit être porté pendant la manipulation ou l'administration du voretigene neparvovec.

Préparation avant l'administration

Chaque boîte contient 1 flacon de solution à diluer et 2 flacons de solvant à usage unique seulement.

Luxturna doit être inspecté visuellement avant administration. Si des particules, une turbidité ou une coloration sont visibles, le flacon unidose ne doit pas être utilisé.

La préparation de Luxturna doit être effectuée dans les 4 heures précédant le début de la procédure d'administration, dans des conditions aseptiques, conformément à la procédure recommandée suivante.

Décongeler un flacon unidose de solution à diluer et deux flacons de solvant à température ambiante. Une fois que les 3 flacons (1 flacon de solution à diluer et 2 flacons de solvant) sont décongelés, la dilution doit être initiée. Retourner délicatement les flacons cinq fois pour mélanger les contenus.

S'assurer visuellement de l'absence de particules ou d'une quelconque anomalie. Toutes anomalies ou présence de particules visibles doivent être signalées au titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et le produit ne doit pas être utilisé.

Transférer 2,7 mL de solvant extrait des deux flacons décongelés dans un flacon en verre vide stérile de 10 mL en utilisant une seringue de 3 mL.

Pour la dilution, prélever 0,3 mL de solution à diluer décongelée dans une seringue de 1 mL et les ajouter au flacon stérile de 10 mL contenant le solvant. Retourner délicatement le flacon au moins cinq fois pour bien mélanger. S'assurer visuellement de l'absence de particules. La solution diluée doit être transparente à légèrement opalescente. Étiqueter le flacon en verre de 10 mL contenant la solution diluée de la manière suivante : « Luxturna dilué ».

Ne pas préparer les seringues si le flacon présente des dommages ou si des particules sont visibles. Préparer les seringues pour injection en prélevant 0,8 mL de la solution diluée dans une seringue stérile de 1 mL. Répéter la même procédure pour préparer une seringue de secours. Les seringues remplies de produit doivent ensuite être transférées au bloc opératoire dans un conteneur de transport désigné à cet effet.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

Éviter toute exposition accidentelle. Les recommandations locales relatives à la sécurité biologique doivent être suivies pour la préparation, l'administration et la manipulation du voretigene neparvovec.

• Un équipement de protection individuelle (avec blouse de laboratoire, lunettes de sécurité et gants) doit être porté pendant la manipulation ou l'administration du voretigene neparvovec. • L'exposition accidentelle au voretigene neparvovec, y compris le contact avec la peau, les yeux et les muqueuses, doit être évitée. Toute plaie exposée doit être recouverte avant manipulation.
• Toutes les éclaboussures de voretigene neparvovec doivent être traitées avec un agent virucide tel que l'hypochlorure de sodium à 1 % et séchées avec un matériau absorbant.
• Tout matériel susceptible d'être entré en contact avec voretigene neparvovec (par exemple, flacon, seringue, aiguille, gaze de coton, gants, masques ou pansements) doit être éliminé conformément aux recommandations locales relatives à la sécurité biologique.

Exposition accidentelle

• En cas d'exposition professionnelle accidentelle (par exemple, éclaboussures dans les yeux ou les muqueuses), rincer avec de l'eau claire pendant au moins 5 minutes.
• En cas d'exposition de peau lésée ou de blessure avec l'aiguille, nettoyer soigneusement la zone

touchée avec du savon et de l'eau et/ou un désinfectant.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur relative aux déchets pharmaceutiques.

Solution à diluer et solvant pour solution injectable.

Après décongélation, la solution à diluer et le solvant sont tous deux des liquides transparents et incolores avec un pH de 7,3.

Solution à diluer

Volume extractible de 0,5 mL de solution à diluer dans un flacon en polymère d'oléfine cyclique de 2 mL avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle scellé en place avec une capsule flip-off en aluminium.

Solvant

Volume extractible de 1,7 mL de solvant dans un flacon en polymère d'oléfine cyclique de 2 mL avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle scellé en place avec une capsule flip-off en aluminium.

Chaque poche d'aluminium inclut une boîte contenant 1 flacon de solution à diluer de 0,5 mL et 2 flacons de solvant (contenant chacun 1,7 mL).

2.1Description générale

Le voretigene neparvovec est un vecteur destiné au transfert de matériel génétique, qui utilise la capside d'un vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) comme véhicule pour délivrer l'ADNc de la protéine de 65 kDa de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (hRPE65) au niveau de la rétine. Le voretigene neparvovec est dérivé d'un AAV2 de type sauvage en utilisant des techniques d'ADN recombinant.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque mL de solution à diluer contient 5 × 10¹² génomes de vecteur (vg).

Chaque flacon de Luxturna contient 0,5 mL extractibles de solution à diluer (correspondant à 2,5 × 10¹² génomes de vecteur) qui doivent être dilués dans un rapport 1/10 avant administration, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Après dilution de 0,3 mL de solution à diluer avec 2,7 mL de solvant, chaque mL contient 5 × 10¹¹ génomes de vecteur. Chaque dose de 0,3 mL de Luxturna contient 1,5 x 10¹¹ génomes de vecteur.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Solution à diluer

Chlorure de sodium

Phosphate monosodique monohydraté (pour ajustement de pH)

Phosphate disodique dihydraté (pour ajustement de pH)

Poloxamère 188

Eau pour préparation injectables

Solvant

Chlorure de sodium

Phosphate monosodique monohydraté (pour ajustement de pH)

Phosphate disodique dihydraté (pour ajustement de pH)

Poloxamère 188

Eau pour préparations injectables